経口血糖降下薬の使い分け
経口血糖降下薬の作用機序と使い分け
■ 経口血糖降下薬の適応
糖尿病治療はまず食事療法・運動療法からスタートするが、それでも血糖コントロール不良の場合は経口血糖降下薬の適応となる。
血糖コントロール不良とは以下のいずれか１つ以上が当てはまるとき
・空腹時血糖160mg/dl以上
・食後２時間血糖値220mg/dl以上
・HbA1c8.0%以上
糖尿病治療ガイド2016-2017（抜粋）：日本糖尿病学会 The Japan Diabetes Societyより
・経口血糖降下薬はその目的によって３つの種類に分けられる。
・インスリン抵抗性改善系：ビグアナイド薬、チアゾリジン薬
・インスリン分泌促進系：SU薬、グリニド薬、DPP-4阻害薬
・糖吸収、排泄調節系：αグルコシダーゼ阻害薬、SGLT２阻害薬
■どういうアプローチで経口血糖降下薬を使っていくか
（ADA/EASDの共同声明（2012）参照）
・禁忌がなければメトホルミン（ビグアナイド）が第一選択薬
ビグアナイドはインスリン抵抗性改善、低血糖リスク少ない、体重増加しないなどの利点がある。そして、経口血糖降下薬の中で初回治療２型糖尿病患者に対する総死亡率減少のエビデンスがあるのはメトホルミンだけ。乳酸アシドーシスの副作用が有名であるが頻度は３例/10万例の非常に少なく、禁忌肢がない限り推奨される。
・メトホルミンに併用する二剤目としてはDPP-4阻害薬もしくはαGIを使用する
DPP4阻害薬は血糖依存性に働くので食後の高血糖を抑えられ、１日の血糖変動を少なく出来る。αGIは炭水化物が分解されてできた２糖類が腸管で単糖類に分解するのを阻害するので、これもまた食後の高血糖を防ぐことが出来る。
・SU薬は第４選択薬以降で使う。そして最小量から。
SU薬は長年使われてきた薬であるが、効果が強すぎるため現在では積極的に用いられない。
SU薬は膵臓β細胞に直接作用し、インスリン分泌を増やす。低血糖のリスクが高いので効果が無くても安易に増量しない。
・併用療法は３剤までとし、それでも血糖コントロールがうまくいかなければインスリン導入する。インスリン療法の相対適応であればインスリン導入をむやみに遅らせない
インスリン療法の相対適応とは以下の１〜３の内の１つ以上＋４を満たす場合
1,空腹時血糖250mg/dl以上
2、随時血糖350mg/dl以上
3、尿ケトン体陽性（＋）以上
4、体重の1kg/月以上減少
＜各経口血糖降下薬の各論＞
◯ビグアナイド薬について（一般名：メトホルミン、ブホルミン）
作用機序：ビグアナイドはAMPキナーゼ（AMPK）を活性化させる作用があり、AMPKが肝臓での糖新生の抑制を抑制している。（肝臓ではグリコーゲンの分解や乳酸からの糖新生によって血糖値を上昇させているが、ビグアナイドは糖新生を抑制させることで血糖値の上昇を抑制している）。ビグアナイドはその他にも消化管からの糖吸収の抑制、末梢組織でのインスリン感受性の改善などの膵外作用も有する。
特徴：血糖コントロールに際して体重が増加しにくいので、肥満による２型糖尿病では第一選択となる。２型糖尿病の基礎治療薬に求められる次の要素全てを満たしている。
・確実な血糖降下作用
・低血糖を生じない
・体重を増加しない
・長期の安全性が担保されている
・安価である
・真のアウトカムを改善する（死亡率を下げる薬はビグアナイドのみ）
実は、経口血糖降下薬の中で初回治療２型糖尿病患者に対する総死亡減少のエビデンスを持つのはビグアナイドのみである（＝真のアウトカムを改善）。HbA1cを下げる効果は他の経口血糖降下薬にもあるが、死亡率を下げる効果はない。よってビグアナイドには血糖降下作用以外に他の抗糖尿病作用があると考えられている。
使用上のポイント
・メトホルミンは用量依存性に効果が強くなる。
・血中半減期は６時間以内。よって一日３回。アドヒアランスに問題があれば２回投与でもOK。
・初期容量は１回250mgを１日２回ぐらいからスタート。２−４週間程度の間隔で増量。標準投与量は1日1500mgでここが１つの目標。
・副作用として下痢が多い。増量の過程で下痢が発症したら減量する。多くの場合、量を減らせば下痢も収まる。メトホルミンの下痢は自然に治まるので粘り強く、少しずつ増量させていく。
注意点：
基本的に２型糖尿病での第一選択薬になるが、禁忌だけは踏まないように気をつける。
１，腎機能障害：eGFRが45以下であれば投与量を一日1000mg程度まで減量する必要がある。eGFR30以下であれば使用できない。
２，肝機能障害：肝硬変患者には禁忌。肝酵素上昇であれば基準値の３倍ぐらいまでは使用可能とされているが、慎重に。
３，ヨード造影剤使用時：造影CTなど造影剤を使うときは禁忌。造影剤使用当日と前後２日ずつ、合計５日間は中止にする。が、救命のために緊急で造影CTを取らなければならない時はこの限りではない。
その他、重篤な副作用として乳酸アシドーシスがあるが非常に稀。
４，周術期：メトホルミンの血中半減期は６時間以下程度なので前日に中止しておけば十分。
２剤にするかどうかの判断：
２型糖尿病と診断されて生活習慣介入とメトホルミン投与を行い３ヶ月立った時点でHbA1c7.0以上であった場合は2剤併用とする。
◯チアゾリジンについて
（作用機序）「小型脂肪細胞への分化促進」
肥大した脂肪細胞ではTNFαやアディポサイトカインが過剰に分泌され、インスリン抵抗性を改善させる善玉アディポサイトカイン”アディポネクチン”が低下してしまう。チアゾリジンは脂肪細胞に発現しているPPAR-γに結合し、インスリンの感受性や小型脂肪細胞へ分化を促す遺伝子活性の調節を行う。
小型脂肪細胞においてはTNFαやアディポネクチンの分泌は正常であるので相対的にアディポサイトカインの分泌は改善され、インスリン抵抗性を改善させることが出来る。
（特徴）
インスリン抵抗性改善薬であるので、当然インスリン抵抗性を有する症例が良い適応。
具体的には肥満、内臓脂肪蓄積、メタボリックシンドロームの診断基準を満たす例、HOMA-R高値の例など。
（副作用・注意点）
・心不全（体重増加・浮腫）：腎臓へのPPAR作用によるNa再吸収による。使用前に新機能検査必要（BNP採血や心エコー）
・骨折リスク（特に閉経後の女性）：女性では特に副作用生じやすいのでアクトス7.5mgなど少量から開始するのが無難。
・膀胱がん：いくつかの研究で膀胱がんとの関連が指摘されている。十分リスクを説明してから使用。なお、定期的な尿スクリーニング必須。
・チアゾリジンはインスリン抵抗性を改善する薬であり、即効性は期待できない。効果発現まで数ヶ月、場合によっては半年近くかかることがあるので効果判定を急いではならない。
・チアゾリジンはインスリン抵抗性を持つ患者には良い適応ではあるが、遺伝子多型がPPARγ作用と関連することも報告されておりどの患者にどの程度効くのかは使ってみないとわからないという面もある。
◯スルホニル尿素薬について（グリメピリド®、アマリール®）
（作用機序）膵臓β細胞のカリウムチャネルに直接作用し、インスリン分泌作用を増強させる。
（特徴）
SU薬最大の問題は血糖値にかかわらずインスリンを分泌してしまい低血糖のリスクが常に付きまとうことである（ビグアナイドのような薬剤では血糖依存性に効果があるので血糖値が低い場合には効果も弱く副作用のリスクが低い）。作用時間は長いために低血糖昏睡を起こして５０％ブドウ糖を静注しても低血糖からなかなか改善しないこともある。低血糖のリスクのあるSU薬は現在敬遠されてはいるが、肥満体型でなくインスリン分泌が低下しているDM患者の多い日本においては理論的には極めて有効な薬であるのは間違いない。
（適応）
第一選択薬として選ばれることはない。基本的に他剤との併用。
SU薬の歴史は長く、1990年代の経口血糖降下薬はSU薬ぐらいしかなかったという経緯もあり、昔から内服を続けている高齢者は少なくない。一般的に高齢者にSU薬の新規処方は避けるべきであるが、高齢者であっても以前から内服していて認知機能低下がなく、食事も３食摂れてSU薬の副作用が起こっていないようなケースに置いては無理にSU薬を中止してインスリンの導入をしなくてもそのままSU薬継続で経過を見るというのも１つの手である。
（副作用・注意点）
・低血糖リスクは高い：空腹時血糖が正常域にある患者には使わない
・SU薬仕様でも血糖コントロール不良の場合は漫然と使わずにインスリンに切り替える（高血糖によって膵臓β細胞がダメージを受けてしまうから）
・他の薬剤との相互作用に注意する（ワーファリン、NSAIDS、クラリスロマイシンなどの抗菌薬）
・少量から開始が原則。グリメピリド®の場合は１回0.5mgを１日１回、朝から開始し、コントロール不十分な場合は最大２ｍｇまで増量。一回量が３ｍｇ以上になると低血糖リスクが増加するため使用は控える。
◯グリニド薬について（シュアポスト®）
作用機序：膵臓β細胞のスルホニル尿素受容体に結合しインスリン分泌を促進させる。（SU薬と同じ作用機序であるが、SU薬よりも作用時間が速く、持続時間が短いという特徴を持つ。）
特徴：２型糖尿病患者では食後のインスリン分泌リズムが遅れてしまうが、グリニド薬ではSU受容体を刺激することで食後のインスリン追加分泌のスピードを早くする（前倒しする）して食後高血糖を防ぐことが出来る。
＊SU薬とグリニド薬の違い（byレジデントノート）
SU薬は一日１〜２回の内服で持続的なインスリン分泌をさせて一日全体の血糖値をまんべんなく下げるのに対して、グリニド薬は短時間作用型であり一日食後のインスリン追加分泌を増強して食後高血糖を是正することで血糖日内変動を平坦化する。
グリニド薬のメリットは食後高血糖を是正＋夜間低血糖や腎機能障害における遷延性低血糖が少ない＋体重が増加しにくいという点。
（使い方・適応）
１，グリニド薬の強みは食後高血糖の是正である。食後高血糖を認める場合は、通常DPP4阻害薬が第一選択となることがあるが、それでも不十分な際にグリニド薬の追加が良い選択となりうる。DPP4阻害薬に上乗せするとインスリン分泌が更に増強される。
２，BOTにおける併用または強化インスリン療法からの切り替え
BOTとは一日一回の事項型インスリンを経口血糖降下薬に上乗せする治療法である。BOTを導入すると早朝空腹時血糖は改善することが多いが、食後高血糖は持続することも少なくない。BOTの際はすでにDPP4阻害薬が開始されていることが多いが、これにグリニド薬を追加して食後高血糖を是正するという選択肢はある。
３，腎障害合併例（腎機能低下において安全に使える内服薬はDPP4阻害薬、グリニド薬、αGI薬の３つである。）
（注意点）
・グリニド薬内服後は急速にインスリン分泌が促進されるため低血糖に注意。特に食事が摂れないときや炭水化物が極端に少ない食事を摂るときは内服してはならないし、内服しないように指導する。
・インスリン分泌が高度に低下している患者にはSU薬同様期待できない。
【DPP４阻害剤（グラクティブ、ジャヌビア、テネリアなど）】
作用機序：DPP4はインクレチンを分解してしまう酵素。インクレチンは食事摂取などによる血糖上昇伴い消化管から分泌されて膵臓からのインスリン分泌を促進するホルモンの総称（GIPやGLP-1など）。DPP4阻害薬を投与するとインクレチンの分解が抑えられるので（＝活性型GIPやGLP1の濃度が高まる）、結果的にインスリン分泌が促進される。
使い方：ブドウ糖濃度依存性に働くので低血糖のリスクは低い。また、食後の高血糖時に強く働くので血糖の上がりを防ぎ、１日の血糖変動幅を縮小する効果がある。食事療法と併用すれば長期的に安定した血糖改善効果が期待できる。
◯αグルコシダーゼ阻害薬（αGI）について
（作用機序）白米などの炭水化物はまず唾液のアミラーゼによって二糖類に分解される。その後、小腸上皮から分泌されるαグルコシダーゼによってグルコースとフルクトースなどの単糖類に分解され、吸収される。よってαグルコシダーゼ阻害薬を投与すればグルコースの産生を抑制することが出来るのでその結果、腸管からの糖の吸収をゆるやかにすることができる。
（効果）
・αGIは大血管障害を抑制し、耐糖能異常から２型糖尿病への移行を抑制する作用がある。STOPーNIDDM試験ではアカルボースで耐糖能異常から２型DMへ移行するリスクを２５％減少、心筋梗塞などの心血管疾患の発症も４９％減ったと報告されている。
単独使用でのHbA1cの改善率は0.5-1.0%程度。
（適応）
・空腹時血糖は高くないが、食後の血糖のみが高くなりやすい患者が良い適応である。HbA1cは高いが空腹時血糖は低いときなど。
→単独投与例：空腹時血糖150g/dl以下、食後血糖200mg/dl程度の２型糖尿病
・耐糖能異常：耐糖能異常と判断され、食事療法・運動療法を３−６ヶ月間行っても改善されず、かつ高血圧症、脂質異常症（高トリグリセリド決勝、低HDLコレステロール血症）、肥満（BMI２５以上）、２親等以内のDM家族歴のいずれかを有する場合にボグリボース0.2mg(１回0.2mg,１日３回毎食直前）のみ投与可能である。
・他の経口血糖降下薬との併用の場合は、食後に著しい高血糖を呈する場合に有効。
（副作用）
・肝機能障害：劇症肝炎などの重篤な肝機能障害が起こりうるので、投与開始後概ね６ヶ月は月１回ペースで血液検査必要。
・消化管症状：下痢、腹部膨満感、放屁の増加など消化器症状があり、アドヒアランスを低下させうるので注意。特に大腸手術歴のある患者や高齢者では腸閉塞リスクもあるのでできるだけ避ける。もし使うのであれば１日１回など少量から徐々に投与。
＊ちなみに、食直前に飲み忘れた場合、アカルボースであれば食後１５分以内に内服すれば食直前内服と同等の効果があるとの報告もあるので気づいたらすぐに飲んでもらう。
（処方例）
アカルボース（グルコバイ®）１回５０〜１００mg１日３回（毎食直前）経口投与
◯SGLT2阻害薬について
（作用機序）
SGLT２は糸球体よりろ過されたブドウ糖の尿細管での再吸収に重要な役割を持ち、ろ過されたブドウ糖の90％がSGLT２で再吸収されている。SGLT2阻害薬はこの再吸収を阻害することで尿から糖を排出して血糖値を低下させる働きがある。
（特徴）
・直接インスリンを介さずに血糖降下作用がある。血糖維持に必要なインスリン量を減らすので膵臓β細胞の保護が期待され、体重減少に伴うインスリン抵抗性の改善が得られる。特にHbA1cが高い患者ほど血糖降下作用が強く、糖毒性解除に絶大な効果を発揮する。
＊SGLT2阻害薬が体重減少させる機序：尿糖排泄による浸透圧利尿で体液量の減少＋尿糖の持続的排泄により糖質をエネルギーとして利用できなくなる代わりにエネルギー代謝が脂質代謝に傾き（つまりβ酸化）、内臓脂肪量や皮下脂肪の減少が期待できる。
・また、機序は明らかになっていないが２型DM患者の心血管イベントを４割と大幅に減少させることがわかっている。（EMAP-REG OUTCOME試験）
・腎保護作用：SGLT2阻害によってブドウ糖再吸収が阻害されると緻密斑での容量負荷を低下させて糸球体高血圧を是正→尿中アルブミン排泄を低下。糖尿病性腎症の治療手段として期待される。
（副作用・使用上の注意）
・浸透圧利尿による脱水。口渇中枢の感受性が低下している患者では注意。
・尿路へのブドウ糖排泄による尿路感染症。
・皮膚障害：最も頻度が高い合併症。投与１日目〜２周間で発生するので注意深く観察。Steven-Johnson症候群など重症薬疹の報告も稀ながらあるので粘膜にも注意。
・脂肪分解による正常血糖ケトアシドーシスのリスク（＠インスリンの作用不足の患者）。血糖値が正常でも嘔吐・全身倦怠感など出現あればケトン体は絶対に確認する。
・筋肉量の減少（＠脂肪の少ないヤセ型の患者。糖も脂肪もないので筋肉がエネルギー源として分解されてしまう）
（適した患者像）
腎機能は正常
高血糖・肥満・高血圧・高脂血症・高尿酸血症
陰部の清潔など期待できる患者
内因性インスリンの分泌が低下していない患者
